"L'essentiel pour la vie est la mort": une interview avec l'épigénéticien Sergei Kiselyov

Sergey Kiselev - Docteur en sciences biologiques, professeur et chef du laboratoire d'épigénétique à l'Institut de génétique générale du nom de N. ET. Académie russe des sciences Vavilov. Dans ses conférences publiques, il parle des gènes, des cellules souches, des mécanismes de l'hérédité épigénétique et de la biomédecine du futur.

Lifehacker a parlé à Sergey et a découvert comment l'environnement nous affecte ainsi que notre génome. Et nous avons également appris quel âge biologique nous est assigné par la nature, ce que cela signifie pour l'humanité et si nous pouvons faire des prédictions sur notre avenir à l'aide de l'épigénétique.

À propos de l'épigénétique et de son impact sur nous

- Qu'est-ce que la génétique ?

A l'origine, la génétique était la culture des pois par Gregor Mendel au 19ème siècle. Il étudia les graines et essaya de comprendre comment l'hérédité affecte, par exemple, leur couleur ou leurs rides.

De plus, les scientifiques ont commencé non seulement à regarder ces pois de l'extérieur, mais aussi à grimper à l'intérieur. Et il s'est avéré que l'hérédité et la manifestation de tel ou tel trait sont associées au noyau cellulaire, en particulier aux chromosomes. Ensuite, nous avons regardé encore plus profondément, à l'intérieur du chromosome, et avons vu qu'il contenait une longue molécule d'acide désoxyribonucléique - l'ADN.

Ensuite, nous avons supposé (et prouvé plus tard) que c'est la molécule d'ADN qui porte l'information génétique. Et puis ils ont réalisé que les gènes sont codés dans cette molécule d'ADN sous la forme d'un certain texte, qui sont des unités héréditaires informationnelles. Nous avons appris de quoi ils sont faits et comment ils peuvent coder pour différentes protéines.

Puis cette science est née. C'est-à-dire que la génétique est l'héritage de certains traits dans une série de générations.

— Qu'est-ce que l'épigénétique? Et comment en sommes-nous arrivés à la conclusion que la génétique seule ne suffit pas pour comprendre la structure de la nature ?

Nous sommes montés à l'intérieur de la cellule et avons réalisé que les gènes sont associés à une molécule d'ADN qui, en tant que partie des chromosomes, pénètre dans les cellules en division et est héritée. Mais après tout, une personne apparaît également à partir d'une seule cellule, dans laquelle se trouvent 46 chromosomes.

Le zygote commence à se diviser et, après neuf mois, une personne entière apparaît soudainement, dans laquelle les mêmes chromosomes sont présents. De plus, ils sont dans chaque cellule, dont il y en a environ 10 dans le corps d'un adulte.¹⁴. Et ces chromosomes ont les mêmes gènes qui étaient dans la cellule d'origine.

C'est-à-dire que la cellule d'origine - le zygote - avait une certaine apparence, a réussi à se diviser en deux cellules, puis l'a fait plusieurs fois, puis son apparence a changé. Un adulte est un organisme multicellulaire composé d'un grand nombre de cellules. Ces derniers sont organisés en communautés que nous appelons tissus. Et ils forment à leur tour des organes, dont chacun a un ensemble de fonctions individuelles.

Les cellules de ces communautés sont également différentes et effectuent des tâches différentes. Par exemple, les cellules sanguines sont fondamentalement différentes des cellules des cheveux, de la peau ou du foie. Et ils se divisent constamment - par exemple, en raison de l'influence d'un environnement agressif ou parce que le corps a simplement besoin de renouveler ses tissus. Par exemple, dans toute notre vie, nous perdons 300 kg d'épiderme - notre peau se desquame tout simplement.

Et pendant la réparation, les cellules intestinales continuent d'être les cellules intestinales. Et les cellules de la peau sont des cellules de la peau.

Les cellules qui forment le follicule pileux et provoquent la croissance des cheveux ne deviennent pas soudainement une plaie saignante à la tête. La cellule ne peut pas devenir folle et dire: « Je suis maintenant du sang.

Mais l'information génétique qu'ils contiennent est toujours la même que dans la cellule d'origine - le zygote. C'est-à-dire qu'ils sont tous génétiquement identiques, mais ils ont l'air différents et remplissent des fonctions différentes. Et cette diversité d'entre eux est également héritée dans un organisme adulte.

C'est ce type d'hérédité, supragénétique, qui est au-dessus de la génétique ou en dehors de celle-ci, qu'on a appelé l'épigénétique. Le préfixe "epi" signifie "hors, au-dessus, plus".

- A quoi ressemblent les mécanismes épigénétiques ?

Il existe différents types de mécanismes épigénétiques - je vais en parler de deux principaux. Mais il y en a d'autres, non moins importants.

Le premier est la norme d'hérédité de l'emballage des chromosomes au cours de la division cellulaire.

Il permet la lisibilité de certains fragments d'un texte génétique constitué de séquences nucléotidiques codées avec quatre lettres. Et dans chaque cellule, il y a un brin d'ADN de deux mètres composé de ces lettres. Mais le problème est qu'il est difficile à gérer.

Prenez un fil mince ordinaire de deux mètres, froissé en une sorte de structure. Il est peu probable que nous sachions où se trouve quel fragment. Vous pouvez le résoudre comme ceci: enroulez le fil sur des bobines et posez-les les unes sur les autres dans des cavités. Ainsi, ce long fil deviendra compact, et on saura assez clairement quel fragment de celui-ci se trouve sur quelle bobine.

C'est le principe de l'empaquetage du texte génétique dans les chromosomes.

Et si nous avons besoin d'accéder au texte génétique souhaité, nous pouvons simplement dérouler un peu la bobine. Le fil lui-même ne change pas. Mais elle est enroulée et agencée de manière à donner à une cellule spécialisée un accès à certaines informations génétiques situées, classiquement, à la surface de la bobine.

Si la cellule remplit la fonction de sang, la pose du fil et des bobines sera la même. Et, par exemple, pour les cellules hépatiques, qui remplissent une fonction complètement différente, le style changera. Et tout cela sera hérité dans un certain nombre de divisions cellulaires.

Un autre mécanisme épigénétique bien étudié dont on parle le plus est la méthylation de l'ADN. Comme je l'ai dit, l'ADN est une longue séquence polymère, d'environ deux mètres de long, dans laquelle quatre nucléotides sont répétés dans diverses combinaisons. Et leur séquence différente détermine un gène qui peut coder une sorte de protéine.

C'est un fragment significatif d'un texte génétique. Et à partir du travail d'un certain nombre de gènes, la fonction de la cellule est formée. Par exemple, vous pouvez prendre un fil de laine - beaucoup de poils en sortent. Et c'est à ces endroits que se trouvent les groupes méthyle. Le groupe méthyle en saillie ne permet pas aux enzymes de synthèse de se fixer, ce qui rend également cette région d'ADN moins lisible.

Prenons l'expression « vous ne pouvez pas avoir de pitié pour exécuter ». Nous avons trois mots - et selon la disposition des virgules entre eux, le sens changera. La même chose est avec le texte génétique, seulement au lieu de mots - les gènes. Et l'une des façons de comprendre leur signification est de les enrouler d'une certaine manière sur une bobine ou de placer des groupes méthyle aux bons endroits. Par exemple, si « exécuter » est à l'intérieur des boucles et « pardon » à l'extérieur, alors la cellule ne pourra utiliser que le sens de « avoir pitié ».

Et si le fil est enroulé différemment et que le mot "exécuter" est en haut, alors il y aura une exécution. La cellule va lire ces informations et se détruire.

La cellule a de tels programmes d'autodestruction, et ils sont extrêmement importants pour la vie.

Il existe également un certain nombre de mécanismes épigénétiques, mais leur signification générale est le placement de signes de ponctuation pour la lecture correcte du texte génétique. C'est-à-dire que la séquence d'ADN, le texte génétique lui-même, reste le même. Mais des modifications chimiques supplémentaires apparaîtront dans l'ADN, qui créent un signe de syntaxe sans changer les nucléotides. Ce dernier aura simplement un groupe méthyle légèrement différent, qui, en raison de la géométrie résultante, dépassera du côté du fil.

En conséquence, un signe de ponctuation apparaît: "Vous ne pouvez pas être exécuté, (nous balbutions, car il y a un groupe méthyle ici) pour avoir pitié." Ainsi, une autre signification du même texte génétique est apparue.

L'essentiel est le suivant. L'héritage épigénétique est un type d'héritage qui n'est pas lié à la séquence du texte génétique.

- En gros, l'épigénétique est-elle une superstructure sur la génétique ?

Ce n'est pas vraiment une superstructure. La génétique est une base solide, car l'ADN d'un organisme est inchangé. Mais une cellule ne peut pas exister comme une pierre. La vie doit s'adapter à son environnement. Par conséquent, l'épigénétique est une interface entre un code génétique rigide et sans ambiguïté (génome) et l'environnement extérieur.

Il permet au génome hérité inchangé de s'adapter à l'environnement extérieur. De plus, ce dernier n'est pas seulement ce qui entoure notre corps, mais aussi chaque cellule voisine pour une autre cellule en nous.

- Existe-t-il un exemple d'influence épigénétique dans la nature? Comment cela se présente-t-il dans la pratique ?

Il y a une lignée de souris - agouti. Ils se caractérisent par une robe rose rougeâtre pâle. Et aussi ces animaux sont très malheureux: dès la naissance, ils commencent à souffrir de diabète, ont un risque accru d'obésité, ils développent un cancer tôt et ils ne vivent pas longtemps. Cela est dû au fait qu'un certain élément génétique a été incorporé dans la région du gène agouti et a créé un tel phénotype.

Et au début des années 2000, le scientifique américain Randy Girtl a mis en place une expérience intéressante sur cette lignée de souris. Il a commencé à leur donner des aliments végétaux riches en groupes méthyle, c'est-à-dire en acide folique et en vitamines B.

En conséquence, la progéniture de souris élevées avec un régime riche en certaines vitamines, le pelage est devenu blanc. Et leur poids est revenu à la normale, ils ont cessé de souffrir de diabète et sont décédés prématurément d'un cancer.

Et quelle a été leur récupération? Le fait qu'il y ait eu une hyperméthylation du gène agouti, ce qui a conduit à l'émergence d'un phénotype négatif chez leurs parents. Il s'est avéré que cela pouvait être résolu en modifiant l'environnement externe.

Et si les futurs descendants sont nourris avec le même régime, ils resteront les mêmes blancs, heureux et en bonne santé.

Comme l'a dit Randy Girtle, c'est un exemple que nos gènes ne sont pas le destin et que nous pouvons les contrôler d'une manière ou d'une autre. Mais combien est encore une grande question. Surtout quand il s'agit d'une personne.

- Existe-t-il des exemples d'une telle influence épigénétique de l'environnement sur l'homme ?

L'un des exemples les plus célèbres est la famine aux Pays-Bas en 1944-1945. C'étaient les derniers jours de l'occupation fasciste. Puis l'Allemagne a coupé tous les itinéraires de livraison de nourriture pendant un mois, et des dizaines de milliers de Hollandais sont morts de faim. Mais la vie a continué - certaines personnes ont encore été conçues pendant cette période.

Et ils souffraient tous d'obésité, avaient tendance à l'obésité, au diabète et à une espérance de vie réduite. Ils avaient des modifications épigénétiques très similaires. C'est-à-dire que le travail de leurs gènes a été influencé par des conditions externes, à savoir cette famine à court terme chez les parents.

- Quels autres facteurs externes peuvent affecter notre épigénome de telle manière ?

Oui, tout influe: un morceau de pain mangé ou une tranche d'orange, une cigarette fumée et du vin. Comment ça marche est une autre affaire.

C'est simple avec les souris. Surtout quand leurs mutations sont connues. Les gens sont beaucoup plus difficiles à étudier et les données de recherche sont moins fiables. Mais il existe encore des études de corrélation.

Par exemple, une étude a examiné la méthylation de l'ADN chez 40 petits-enfants de victimes de l'Holocauste. Et les scientifiques dans leur code génétique ont identifié différents domaines en corrélation avec les gènes responsables des conditions de stress.

Mais encore une fois, il s'agit d'une corrélation sur un très petit échantillon, pas d'une expérience contrôlée, où nous avons fait quelque chose et obtenu certains résultats. Pourtant, ça se voit encore: tout ce qui nous arrive nous affecte.

Et si vous prenez soin de vous, surtout quand vous êtes jeune, vous pouvez minimiser les effets négatifs de l'environnement extérieur.

Lorsque le corps commence à s'estomper, cela s'avère pire. Bien qu'il y ait une publication où il est dit que peut-être, dans ce cas, nous pouvons faire quelque chose à ce sujet.

- Le changement de mode de vie d'une personne l'affectera-t-il ainsi que ses descendants ?

Oui, et il y a beaucoup de preuves pour cela. C'est nous tous. Le fait que nous soyons sept milliards en est la preuve. Par exemple, l'espérance de vie humaine et son nombre ont augmenté de 50 % au cours des 40 dernières années en raison du fait que, en général, la nourriture est devenue plus abordable. Ce sont des facteurs épigénétiques.

- Vous avez évoqué tout à l'heure les conséquences négatives de l'Holocauste et de la famine aux Pays-Bas. Et qu'est-ce qui a un effet positif sur l'épigénome? Le conseil standard est d'équilibrer votre alimentation, d'arrêter l'alcool, etc. Ou y a-t-il autre chose ?

Je sais pas. Que signifie déséquilibre nutritionnel? Qui a imaginé une alimentation équilibrée? Ce qui joue maintenant un rôle négatif dans l'épigénétique, c'est l'excès de nutrition. Nous mangeons trop et gras. Dans ce cas, nous jetons 50% de la nourriture à la poubelle. C'est un gros problème. Et l'équilibre nutritionnel est une caractéristique purement commerciale. C'est un canard commercial.

Prolongation de la vie, thérapie et avenir de l'humanité

- Peut-on utiliser l'épigénétique pour prédire l'avenir d'une personne ?

Nous ne pouvons pas parler du futur, car nous ne connaissons pas non plus le présent. Et prédire est la même chose que deviner sur l'eau. Pas même sur le marc de café.

Chacun a sa propre épigénétique. Mais si nous parlons, par exemple, d'espérance de vie, alors il y a des tendances générales. Je souligne - aujourd'hui. Parce qu'au début, nous pensions que les traits héréditaires étaient enfouis dans les pois, puis - dans les chromosomes, et à la fin - dans l'ADN. Il s'est avéré qu'après tout, pas vraiment dans l'ADN, mais plutôt dans les chromosomes. Et maintenant, nous commençons même à dire qu'au niveau d'un organisme multicellulaire, compte tenu de l'épigénétique, les signes sont déjà enfouis dans un pois.

Les connaissances sont constamment mises à jour.

Il existe aujourd'hui une horloge épigénétique. C'est-à-dire que nous avons calculé l'âge biologique moyen d'une personne. Mais ils l'ont fait pour nous aujourd'hui, en suivant le modèle des gens modernes.

Si nous prenons la personne d'hier - celle qui a vécu il y a 100-200 ans - pour lui, cette horloge épigénétique peut s'avérer complètement différente. Mais on ne sait pas lesquels, car ces gens ne sont plus là. Ce n'est donc pas une chose universelle, et avec l'aide de ces montres, nous ne pouvons pas calculer à quoi ressemblera la personne du futur.

De telles choses prédictives sont intéressantes, divertissantes et, bien sûr, nécessaires, car elles donnent aujourd'hui un outil en main - un levier, comme Archimède. Mais il n'y a pas encore de point d'appui. Et maintenant, nous hachons à gauche et à droite avec un levier, essayant de comprendre ce que l'on peut apprendre de tout cela.

- Quelle est l'espérance de vie d'une personne selon la méthylation de l'ADN? Et qu'est-ce que cela signifie pour nous?

Pour nous, cela signifie seulement que l'âge biologique maximal que la nature nous a donné aujourd'hui est d'environ 40 ans. Et l'âge réel, productif pour la nature, l'est encore moins. Pourquoi donc? Parce que la chose la plus importante pour la vie est la mort. Si l'organisme ne libère pas d'espace, de territoire et de zone de nourriture pour une nouvelle variante génétique, cela conduira tôt ou tard à la dégénérescence de l'espèce.

Et nous, la société, intervenons dans ces mécanismes naturels.

Et, ayant reçu ces données maintenant, dans quelques générations, nous pourrons mener une nouvelle étude. Et nous verrons sûrement que notre âge biologique passera de 40 à 50 voire 60. Parce que nous créons nous-mêmes de nouvelles conditions épigénétiques - comme Randy Girtl l'a fait avec les souris. Notre fourrure blanchit.

Mais encore faut-il comprendre qu'il existe des limitations purement physiologiques. Nos cellules sont remplies d'ordures. Et au cours de la vie, non seulement des modifications épigénétiques, mais aussi génétiques s'accumulent dans le génome, ce qui entraîne l'apparition de maladies avec l'âge.

Il est donc grand temps d'introduire un paramètre aussi important que la durée moyenne d'une vie en bonne santé. Parce que malsain peut être long. Pour certains, cela commence assez tôt, mais avec la drogue, ces personnes peuvent vivre jusqu'à 80 ans.

- Certains fumeurs vivent 100 ans et les personnes qui mènent une vie saine peuvent mourir à 30 ans ou tomber gravement malades. Est-ce juste une loterie ou tout est-il question de génétique ou d'épigénétique ?

Vous avez probablement entendu la blague selon laquelle les ivrognes ont toujours de la chance. Ils peuvent tomber même du vingtième étage et ne pas se casser. Bien sûr, cela peut être. Mais nous n'apprenons cette affaire que par les ivrognes qui ont survécu. La plupart s'écrasent. C'est ainsi avec le tabagisme.

En effet, il existe des personnes plus sujettes, par exemple, au diabète dû à la consommation de sucre. Mon amie est enseignante depuis 90 ans, et elle mange du sucre avec des cuillères, et ses analyses de sang sont normales. Mais j'ai décidé d'abandonner les sucreries, car ma glycémie a commencé à augmenter.

Chaque individu est différent. C'est exactement pour cela que la génétique est nécessaire - une base solide qui dure toute la vie sous forme d'ADN. Et l'épigénétique, qui permet à cette base génétique très simple de s'adapter à son environnement.

Pour certains, cette base génétique est telle qu'ils sont initialement programmés pour être plus sensibles à quelque chose. D'autres sont plus stables. Il est possible que l'épigénétique y soit pour quelque chose.

- L'épigénétique peut-elle nous aider à créer des médicaments? Par exemple, de dépression ou d'alcoolisme ?

Je ne comprends pas vraiment comment. Il y a eu un événement qui a touché des centaines de milliers de personnes. Ils ont pris plusieurs dizaines de milliers de personnes, analysé et découvert qu'après cela, avec une certaine probabilité mathématique, ils ont quelque chose, quelque chose qu'ils n'ont pas.

Ce ne sont que des statistiques. La recherche d'aujourd'hui n'est pas en noir et blanc.

Oui, nous trouvons des choses intéressantes. Par exemple, nous avons des groupes méthyle élevés dispersés dans tout le génome. Et alors? Après tout, nous ne parlons pas d'une souris, le seul gène problématique que nous connaissons à l'avance.

On ne peut donc pas parler aujourd'hui de créer un outil d'impact ciblé sur l'épigénétique. Parce qu'elle est encore plus diversifiée que la génétique. Cependant, pour influencer les processus pathologiques, par exemple les processus tumoraux, un certain nombre de médicaments thérapeutiques qui affectent l'épigénétique sont actuellement à l'étude.

- Existe-t-il des acquis épigénétiques déjà utilisés dans la pratique ?

Nous pouvons prélever une cellule de votre corps, comme la peau ou le sang, et en faire une cellule zygote. Et à partir de là, obtenez-vous vous-même. Et puis il y a le clonage d'animaux - après tout, c'est un changement d'épigénétique avec une génétique inchangée.

- Quels conseils pouvez-vous donner aux lecteurs de Lifehacker en tant qu'épigénéticien ?

Vivez pour votre plaisir. Vous n'aimez manger que des légumes - ne mangez qu'eux. Si vous voulez de la viande, mangez-la. L'essentiel est que cela apaise et vous donne l'espoir que vous faites tout correctement. Vous devez vivre en harmonie avec vous-même. Et cela signifie que vous devez avoir votre propre monde épigénétique individuel et bien le contrôler.