Le nouveau principe du traitement du cancer, a gagné le prix Nobel en 2018

Après que le Comité Nobel pendant deux années consécutives ont été présentées dans le prix de physiologie ou médecine pour des raisons purement la recherche fondamentale, cette fois il a finalement vécu aux attentes et reçu le prix l'immunothérapie du cancer. Le prix partagera américain immunologiste James Ellison et son homologue japonais Tasuku Honjo. La sélection Comité n'a surpris personne - au moins, le nom de James Ellison depuis quelques années dans la tombe constamment « liste restreinte » des candidats selon des journalistes.

En 2016 Agence Clarivate Analytics, qui est une prévision basée sur la cotation des savants, inclus à votre liste des gagnants potentiels. le développement Ellison Honjo et a conduit à l'émergence d'un nouveau principe de traitement des tumeurs malignes, en fonction de la capacité de notre propre système immunitaire à reconnaître et détruire les cellules cancéreuses.

freins immunité

Emploi cellules immunitaires, dans ce cas - lymphocytes T sur le point entre « nedosledit » et « portée excessive ». Pour maintenir l'équilibre et la prévention des maladies auto-immunes lorsque les cellules commencent à attaquer par erreur les cellules normales, les lymphocytes ont un « gaz » et « frein ». Ces récepteurs de protéines sur la surface cellulaire, dont la liaison de certaines molécules ou des ligands active ou inhibe l'activité du système immunitaire pour détruire les éventuels « ennemis ».

Collectivement, ces régulateurs sont appelés points de contrôle immunitaireOu "Checkpoint". Dans chaque groupe de « points de contrôle » (inhibiteurs de stimulants et l'immunité) comprend plus d'une douzaine de molécules, mais ici, nous examinerons deux d'entre eux - CTLA-4 et PD-1. Ces deux molécules sont les « freins » du système immunitaire.

Les lymphocytes T cytotoxiques reçoivent des informations sur ce qu'ils doivent faire attention, de Présentatrice d'antigène Les cellules lymphocytes « montrent » des fragments de protéines étrangères. Pour activer les lymphocytes à des cellules tumorales, une cellule présentatrice d'antigène ne devrait pas en contact uniquement avec le récepteur des cellules T, mais avec le récepteur co-stimulatrices CD-28. CD-28 est le « mauvais frère jumeau» CTLA-4, qui interagit avec le même marqueur que le CD-28, mais, au contraire, l'écrasante réponse immunitaire - à savoir la prolifération des cellules T et la production de molécules de signalisation qui sont responsables de la mise en œuvre de la réponse immunitaire réponse. Si le « switch off» CTLA-4, dans le CD-28 ne sera pas compétitif et il y aura activation du système immunitaire.

L'idée que CTLA-4 agit « frein » de l'immunité, appartient, y compris Ellison. En 1994, les membres de son laboratoire à l'Université de Californie à Berkeley faisant ce récepteur dans la recherche de médicaments contre les maladies auto-immunes. Cependant, Ellison avait une autre idée: au lieu de renforcer CTLA-4, il a proposé de le bloquer en utilisant des anticorps spécifiques, et ainsi activer l'immunité anti-tumorale chez la souris carcinome. charge appropriés - l'administration d'anticorps ont inhibé la croissance des tumeurs chez les souris. En outre, les souris guéries ont développé une immunité contre ce type de cancer - la réintroduction de cellules malignes ne conduit pas à la formation de tumeurs. Article publié avec les résultats de l'expérienceRenforcement de l'immunité antitumorale par CTLA-4 Blockade en sciences en 1996.

traitement anticorps dirigé contre CTLA-4 inhibe la croissance des tumeurs chez les souris. Les variations de la taille des tumeurs chez les animaux contrôles injectés avec aucun rapport avec l'anticorps anti-récepteur est indiqué par des cercles blancs. Les groupes expérimentaux ont été administrés simultanément un anticorps thérapeutique avec des cellules tumorales (cercles noirs) ou le septième jour après l'injection des cellules tumorales (carrés blancs).

Ces expériences et similaires sur le blocage CTLA-4 ont provoqué un intérêt dans l'industrie, et quelques années plus tard, l'approche a été testée chez l'homme. En 2011, par la Food and Drug Administration a approuvé la première médicale un traitement médicamenteux visant à mélanome malin en inhibant immunitaire « point de contrôle » - ipilimumabHistoire Yervoy d'approbation (A monoclonal anticorps qui se lie au récepteur et donnant à fonctionner). Tant que c'est le seul médicament approuvé, au travail avec CTLA-4.

Pour ce travail, Ellison décerné de nombreux prix - parmi eux, et le prix Lasker, le plus prestigieux, après le prix Nobel en médecine, et la Fondation nationale pour la Bourse de recherche sur le cancer, et les prix de diverses sociétés pharmaceutiques. On peut dire que Allison de 2011 reçoivent chaque année un certain prix, cette série est sur Nobel tout à fait naturel.

Le deuxième « bras » de l'immunité - PD-1 - est venu à la clinique plus tard, bien qu'il y ait été ouvert quelques années plus tôt. Ce mérite appartient à l'employé de l'Université de Kyoto au Japon Tasuku Honjo. Lui et ses collègues ont identifiéexpression induite de PD-1, un nouveau membre de la superfamille des gènes d'immunoglobulines, à la mort cellulaire programmée gène PD-1, a montré que la protéine correspondant appartient à la superfamille des immunoglobulines, et ont montré qu'il est en quelque sorte lié à la mort des cellules dans le modèle de cellules tumorales.

Le fait que le PD-1 agit comme un régulateur négatif de l'immunité, a été mis enEngagement du Pd-1 récepteur par immuno-membre de la famille Novel B7 Leads à régulation négative de l'activation lymphocytaire en 2000 seulement. En outre, dans ce travail, il a été trouvé un partenaire (ligand) PD-1 - une protéine qui est bien nommé, PD-L1 (ligand PD-1). Il a été constaté que les cellules cancéreuses produisent souvent beaucoup de protéines PD-L1 sur leur surface. L'idée que le blocage à la fois PD-1 et PD-L1 peuvent conduire à l'activation de l'immunité anti-tumorale chez la souris a été confirmée dans la publicationPD-1 inhibe le blocus hématogène des cellules tumorales faiblement immunogène par une amélioration du recrutement des cellules T effectrices 2005.

Déjà en 2006, il a été lancé le premier essai clinique chez l'homme, cependant, le premier médicament anti-PD-1 a été approuvé nivolumabOpdivo Histoire d'approbation pour le traitement du cancer en 2014 seulement. En même temps, il a été approuvé et un deuxième médicament - pembrolizumabKeytruda Histoire d'approbation par la société Merck. Parmi les types de cancer contre lequel l'effet de l'anticorps anti-PD-1, - le mélanome progresse, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome des cellules rénales, le lymphome de Hodgkin et d'autres.

Le mécanisme d'action des inhibiteurs de PD-1 et PD-L1. T cellule présente sur sa surface un récepteur des cellules T (TCR) et le récepteur PD-1, à travers lequel un lymphocyte interagit à la fois avec la cellule présentatrice d'antigène (APC), et avec une cellule cancéreuse, qui a une protéine PD-L1. Les anticorps qui bloquent les PD-1 et PD-L1, ne donnent pas un « ralentissement » des cellules cancéreuses la réponse immunitaire contre elle.

Ce qui a changé dans le traitement du cancer

Jusqu'à une date récente, le traitement du cancer repose sur trois principes - la chirurgie, l'irradiation de la tumeur par rayonnement et anti-cancer la chimiothérapie, où le but est relativement non spécifique, à quelques exceptions près, la destruction de la division rapide des cellules tumorales avec toxiques substances.

Cependant, au début du XX siècle, les scientifiques ont réalisé que les cellules tumorales - de la même immunité cible, les bactéries et les parasites, et ont pris les premières tentatives de tumeurs traiter de l'activation immunitaire. Néanmoins, l'idée d'une immunité anti-cancer en un point refusé. Les découvertes faites dans les laboratoires Ellison et Honjo, ont radicalement changé ce point de vue, et la thérapie « points de contrôle Inhibiteurs », en particulier des anticorps dirigés contre PD-1 et PD-L1, est maintenant à l'avant-garde la médecine.

« En oncologie clinique est l'un des plus grands événements de l'histoire », - explique le directeur général adjoint Centre national de recherche pédiatrique d'hématologie, d'oncologie et d'immunologie nommé Dima Rogachev Mihail Maschan. « Nous commençons à récolter les avantages qui ont permis le développement de ce type de thérapie. Maintenant, il a enregistré cinq (en fait six. - Environ. Ed.), Ce groupe de médicaments, et de développer il y a des dizaines, voire des centaines de molécules qui exploitent ce principe ".

Quelle est la différence entre ces médicaments par rapport aux méthodes traditionnelles de traitement? Comme le montrent les premiers résultats des essais cliniques sur des patients avec une forme de mélanome agressif, le premier « inhibiteur de point de contrôle » approuvé la thérapie a augmentéSuivi le plus long du plus grand nombre de patients atteints de mélanome traités avec des spectacles ipilimumab survivre un peu jusqu'à dix ans survie et une fois et demie par rapport à une chimiothérapie standard. De plus, l'immunothérapie est attribuée aux patients dans les cas où la chimiothérapie standard n'a pas aidé ou d'une maladie de retour. Par exemple, parmi les types de cancer dont le traitement est approuvé pembrolizumab - cancer du poumon métastatique et la tête récurrente et le cancer du cou. De nombreux patients avec une chimiothérapie ces diagnostics ne contribue pas.

« Le fait que les patients atteints de tumeurs généralisées, en particulier le mélanome, est maintenant une combinaison de ces Les inhibiteurs de Checkpoint de survie à long terme, à savoir réellement remède peut être atteint à 30-40 pour cent cas. Dans certaines autres tumeurs, aussi bien des résultats améliorés », - dit Mikhail Maschan. « Ceci est le début du chemin, mais nous savons que de nombreux types de tumeurs - et le cancer du poumon et le mélanome, et d'autres dans lesquels la thérapie efficacité démontrée, mais encore plus - dans lequel elle ne a étudié, étudié sa combinaison avec des formes conventionnelles de la thérapie. Le nombre de personnes qui ont survécu à des dizaines de milliers de grâce à cette thérapie de mesure ".

pas une panacée

Malheureusement, malgré des résultats prometteurs, la thérapie « inhibiteurs de point de contrôle » ne pas aider tout le monde. Par exemple, une protéine PD-L1 exprimée par les cellules cancéreuses, toutes les personnes, parce que l'immunothérapie dirigée contre elle ne fonctionnera pas s'il n'y a pas de protéines. Il est prouvé que ce type de traitement est le mieux pour aider les patients qui ont pour une raison ou une autre augmentation de la probabilité de mutations dans l'ADN, y compris, sous l'influence de la fumée de tabac ou rayonnement. Par exemple, le pembrolizumab déjà mentionné recommandée comme traitement des tumeurs non exploitées ou métastatique chez les patients avec réparation de l'ADN avec facultés affaiblies. Ceci est le premier événement dans le traitement du cancer lorsque le médicament est recommandémédicament contre le cancer du tissu indépendant obtient l'approbation accélérée du régulateur américain pour le traitement de ces tumeurs en fonction de la présence de certaines mutations, quel que soit le type de tumeur.

« Le cancer - des centaines, voire des milliers de maladies différentes, et chacun de ses propres mécanismes et voies moléculaires tout en travaillant, et personne ne viendra avec un médicament qui est efficace dans tous les types de cancer dans tous les patients. Mais ces médicaments aide dans différents types de tumeurs, parce qu'ils ne fonctionnent pas au niveau des processus individuels dans la cellule tumorale, et au niveau du système immunitaire de, « - dit Maschan.

De plus, la thérapie ne sont pas sans effets secondaires. Tout d'abord, il est une réaction auto-immune, parce que les médicaments provoquent l'activation du système immunitaire de « méprisent les chiens avec des chaînes », comme Michael Maschan. Le traitement « inhibiteurs de point de contrôle » peut conduire à une inflammation de divers organes. De plus, les médicaments fonctionnent bien chez les adultes, mais ne fonctionnent pas sur les enfants. Enfin, le traitement de l'encore très, très cher.

« Cette révolution est touché principalement l'oncologie adulte, ces études en oncologie pédiatrique ne sont pas une révolution fait, parce que les tumeurs des enfants biologiquement construits différemment, le système immunitaire de les voit très mal, - il explique Maschan. - En Russie, officiellement approuvé pour trois médicaments dans ce groupe. Mais, malheureusement, le prix d'un cours de thérapie est assez élevé, il est mesuré en dizaines de milliers de dollars par an. Toutefois, la société biopharmaceutique russe travaille à développer des versions locales de ces médicaments, et il est probable que dans un proche avenir, ils apparaîtront sur le marché à des prix inférieurs. Je pense que cela peut être attendu dans un an -. Deux "

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